Cette formidable église paroissiale fut érigée par les franciscains au milieu du XVIe siècle. Une plaque à droite en entrant commémore le père Stanley Francis Rother, prêtre missionnaire de l’Oklahoma. Très aimé des habitants, le père Rother fut assassiné dans le presbytère en 1981 par un escadron de la mort ; la chambre qu’il occupait est ouverte au public.
Dans l’église, des statues de saints en bois, habillées chaque année de nouveaux vêtements confectionnés par les femmes du village s’alignent le long des murs. Trois retables de l’époque coloniale, rénovés entre 1976 et 1981 par les frères Diego Chávez Petzey et Nicolás Chávez Sojuel, symbolisent les volcans qui entourent Santiago et sont censés protéger le village. Le retable central a été subtilement remanié : au lieu de la vision occidentale traditionnelle du paradis, il en offre une représentation maya, avec deux membres d’une cofradía escaladant une montagne sacrée en direction d’une grotte.
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