Le titre est très disputé, mais la Basilica di Santa Maria Novella semble bien être le creuset de la Renaissance. Commencée à la fin du XIIIe siècle pour accueillir l'ordre des Dominicains, l'église fut achevée pour l'essentiel en 1360. Quant aux travaux sur la façade et la décoration intérieure, ils se poursuivirent jusqu'au XVe siècle.
On doit à Leon Battista Alberti sa façade au fronton digne d'un temple et aux charmantes volutes: les proportions harmonieuses et les motifs classiques étaient très innovants pour l'époque. À l'intérieur, le crucifix de Giotto, avec ses gouttes de sang et son ébauche de perspective, était lui aussi très novateur dans les années 1290. Mais on était encore loin de la Trinité (1428) de Masaccio: largement considérée comme la première peinture de la Renaissance, c'est l'une des premières œuvres à utiliser la perspective et la proportion.
Les innovations de Masaccio sont superbement exploitées dans la Cappella Tornabuoni de Ghirlandaio, magnifique chapelle derrière l'autel de Brunelleschi. Cet ensemble de fresques achevé dans les années 1480 représente Marie en noble Florentine contemporaine dont la richesse évoque celle de la Renaissance même.
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